人源单克隆抗体质量控制技术指南！
分布、半衰期等）可以从动物模型中获得；当没有合适的动物模型时，可以不考虑动物药代动力学，临床试验中应加强药代动力学监测。
(2)以下几方面可以指导药代动力学和药效学试验动物种类的选择：
①最好选择与人类有交叉反应或具有相同目标抗原的动物模型进行测试。对于仅针对人抗原或在动物模型中不表达的外来抗原（细菌、病毒等）的非缀合单克隆抗体，无需使用缺乏目标抗原的动物进行测试等。
②当抗原结合数据表明灵长类动物是最相关的物种时，适合使用非人灵长类动物来测试未缀合的单克隆抗体。
③应严格评估使用正常啮齿动物和鼠异种移植模型准确预测单克隆抗体在人体内的药代动力学行为的可能性。异种移植模型对于评估单克隆抗体与人类肿瘤结合的能力更有用。
(3)小鼠来源的抗体在小鼠中是非免疫原性物质，但在人类中具有免疫原性。这使得很难将在小鼠中获得的重复剂量结果推断为用于人类的重复剂量。使用完全人类、嵌合或“人源化”单克隆抗体会出现问题，在这种情况下，在啮齿类动物中进行重复剂量研究没有什么意义。
4. 使用免疫缀合物的临床体内研究
(1)免疫偶联物的稳定性应进行体内测试
①应确定免疫偶联物每种成分在动物体内的药代动力学和组织分布，并与未偶联抗体的分布进行比较。
②应确定不同成分的靶组织及其可能引起的潜在毒性。
(2)由于免疫结合物可能被降解或作用位点的活性不是单克隆抗体与靶抗原结合的结果，因此应对含有放射性核素、毒素或药物的免疫结合物进行动物毒性实验，尽管动物不存在目标抗原。根据免疫缀合物组分的性质及其缀合的稳定性，单独测试这些组分可能是合理的。应充分描述每种成分的毒性特征、副作用的发生和严重程度。获得的结果应与缀合物稳定性测试密切相关。如果可能，应在具有相关靶抗原或疾病模型的动物中进行免疫偶联物检测，如果不存在靶抗原阳性动物，则应在啮齿类动物中进行免疫偶联物检测。游离毒素或核素的毒性测试可以在不同类型的动物中进行。
(3) 对于放射性核素的免疫偶联物：
①动物生物分布数据可用于评估人体初始剂量。
②如果可能，表达靶抗原的动物模型更有可能发现抗原“减少”的组织或在生物分布和/或毒性方面表现出意外抗原的组织。
③同种异体移植模型可以解决组织定位和抗原非特异性放射免疫结合物分布的问题，但无助于确定一般组织交叉反应的范围。
④应研究适当数量的动物，以评估具有可接受的变异系数（通常小于 20%）的放射性剂量。
⑤应充分计算使用总放射性的代谢的适当值以及从早期到晚期清除期的时间点的确定。
⑥放射免疫缀合物的体外稳定性应通过在血清或血浆中孵育来测试。应制定方法来评估游离表位、缀合单克隆抗体和标记的非单克隆抗体的每种成分中存在的放射性百分比。
注：体外诊断试剂盒用单克隆抗体的局部使用和制备要求按照上述相关章节执行，但对生产条件、小鼠清洁度、抗体纯度和安全性试验的要求可适当降低或降低根据实际需要。
附录：小鼠源性病毒的检测
1.检测到病毒
人用鼠源单克隆抗体产品可能含有潜在污染病毒，如下表所示
(1)出血热病毒，受影响动物为大鼠和小鼠
(2)脑膜炎病毒(LCMV)的淋巴细胞脉络膜，受影响动物为大鼠
(3)呼肠孤病毒3型(REO)，受影响的动物为大鼠和小鼠
(4)大鼠轮状病毒，受影响动物为大鼠
(5)仙台病毒，受影响动物为大鼠和小鼠
(6)足病病毒，受影响动物为小鼠
（7）KITHAM大鼠病毒（KRV），受影响的动物是大鼠
（8）小鼠腺病毒（MAV），受影响动物为小鼠
(9)小鼠肺炎病毒(PVM)，受影响动物为小鼠
(10)逆转录病毒，受影响的动物是大鼠和小鼠
（11）TOOLAN病毒（HI），受影响动物为大鼠
前五种病毒属于第一组，是可以感染人类和灵长类动物的病毒，后六种病毒属于第二组，目前还没有感染人类的迹象，但对人类有潜在危险，可以在体外培养。这些病毒在猿猴和猴子的细胞中复制，应优先检测。
2. 样品
包括细胞系、腹水、动物血清、单克隆抗体半成品和成品等，应采用适当的方法进行预处理。
3、测试方法
包括细胞检测、动物抗体产生检测、鸡胚感染检测等。
(1) 细胞实验
将细胞和培养上清分别接种人2BS和Vero细胞，培养，传代两代后制作切片，用间接免疫荧光法检测病毒抗原。
(2)动物抗体产生试验
出生后24小时内（im）将样本接种到10只乳鼠体内；20只15至20克的成年小鼠（i.mti.p：接种10只样品，10只作为对照）；20只小鼠（ic：10只动物接种样品，10只动物用作对照）。4周存活率应在80%以上，并采用ELISA或其他适当的方法检测血清中的病毒抗体。
(3)鸡胚感染试验
检查用鸡胚接种。可以使用9至11天的鸡胚胎将样品注射到10个鸡胚胎的绒毛尿囊膜、尿囊腔和卵黄囊中。鸡胚胎至少要在疫苗接种后 5 天才能进行检查。并用豚鼠、鸡或其他家禽的红细胞检查尿囊液中是否含有血凝素。
4、检测范围
(1) 细胞库-每批检验
(2) 细胞库-每批检验
(3)每批次细胞库检查
（四）鼠库——定期抽查
(5) 腹水——每批检查
(6)细胞培养制备-批量检验
(7) 单克隆抗体上清
